Mattia är en överintelligent pojke med en förståndshandikappad tvillingsyster, Michela. Att ständigt ha systern i släptåg känns förödmjukande för honom. Så när tvillingarna för första gången blir bjudna på ett födelsedagskalas hos en klasskamrat bestämmer sig Mattia för att lämna Michela ensam i parken med löftet att han snart ska komma tillbaka. Men synär han återvänder är systern spårlöst försvunnen. Alice är en flicka som liksom Mattia bär på en mörk hemlighet. Mattia och Alice knyts hårt samman, men utan att lyckas nå varandra. De är som talen som matematikerna kallar primatalstvillingar: två primtal som är skilda åt av ett jämnt heltal. Nära men aldrig tillräckligt nära för att verkligen vidröra varandra.
Primtalens ensamhet är en roman som inte lämnar någon oberörd. Det är en psykologiskt laddad uberättelse om lojalitet, vänskap och kärlek mellan två unga människor.